Extractibles et lixiviables : Meilleures pratiques et considérations clés

Dans l’industrie pharmaceutique, le développement et la fabrication, la sécurité des patients va au-delà de la simple création de formules efficaces. Les matériaux utilisés pour conditionner et administrer ces formules – des flacons de pilules aux seringues préremplies et inhalateurs – peuvent interagir avec le médicament de manière complexe. C’est là que les concepts d’extractibles et de lixiviables (E&L) deviennent de plus en plus importants. Reconnaître et gérer les E&L est essentiel pour s’assurer que des substances non intentionnelles, introduites par contact avec les matériaux d’emballage, n’affectent pas la qualité du médicament ou ne présentent pas de risques pour les patients.

Que sont les extractibles et les lixiviables ?

Les extractibles sont des composés – souvent des produits chimiques ou de minuscules particules – qui peuvent être extraits des systèmes d’emballage ou de fermeture de contenants à l’aide de solvants, souvent dans des conditions « les plus défavorables » ou extrêmes simulées en laboratoire (par exemple, chaleur élevée ou solvants puissants). Cela simule ce qui pourrait se produire au cours du cycle de vie du produit, révélant ainsi les lixiviables potentiels.

Les lixiviables sont ces substances qui migrent effectivement de l’emballage, des matériaux de fabrication ou du dispositif d’administration dans la formulation du médicament dans des conditions de stockage réelles ou d’utilisation typique. Ces substances sont particulièrement préoccupantes car, contrairement aux extractibles, les lixiviables sont directement transférés au patient avec le médicament.

Comprendre la différence est important : alors que les extractibles nous donnent une idée de ce qui pourrait entrer dans le produit sous contrainte, les lixiviables nous montrent ce qui y entre effectivement lors d’une utilisation normale.

Pourquoi les tests d’extractibles et de lixiviables sont-ils essentiels ?

L’identification et le contrôle des extractibles et des lixiviables ne sont pas simplement une case réglementaire à cocher ; ils sont essentiels pour protéger les patients et garantir que les produits pharmaceutiques sont à la fois sûrs et efficaces. Les produits chimiques provenant du système d’emballage peuvent contaminer le médicament, potentiellement causer une toxicité, des réactions allergiques, ou même modifier la stabilité chimique et l’efficacité des ingrédients pharmaceutiques actifs (API). Cela est particulièrement vrai pour les produits pharmaceutiques complexes comme les produits biologiques.

Notre experte, Marie Sophie, a déclaré que :

La sensibilité des produits biologiques aux lixiviables et aux extractibles, en particulier dans des conditions de pH extrêmes imposées pour la stabilité ou la solubilité, est un facteur que votre CDMO doit prendre en compte lors de la sélection des matériaux. Les lixiviables peuvent provoquer des changements de conformation des protéines ou conduire à une agrégation, tandis que les produits pharmaceutiques à grandes molécules peuvent chélater les lixiviables inorganiques. De telles interactions peuvent augmenter la toxicité, réduire l’efficacité ou compromettre la stabilité. Il est donc essentiel d’évaluer minutieusement les risques liés aux E pour garantir la qualité et la sécurité des produits et éviter des retards coûteux dans la mise sur le marché d’un produit.

Pour se prémunir contre ces problèmes, les fabricants effectuent des tests d’extractibles et de lixiviables pour découvrir quels composés peuvent être présents, à quels niveaux, et s’ils sont nocifs, conformément aux directives réglementaires. Ces données permettent aux fabricants d’évaluer les risques, d’améliorer l’emballage et d’éviter des rappels coûteux ou des lots défectueux pendant les phases tardives du développement.

Définitions des termes clés

Avant d’approfondir, il est crucial de clarifier certaines définitions qui sont au cœur de toute discussion sur les extractibles et les lixiviables :

• Extractibles : Composés qui peuvent être « extraits » des emballages, des dispositifs médicaux ou des surfaces de fabrication dans des conditions de laboratoire sévères et contrôlées. Ceci est fait pour anticiper tous les risques possibles.
• Lixiviables : Le sous-ensemble d’extractibles qui migrent effectivement dans le médicament (ou le dispositif médical) pendant sa durée de conservation, son stockage et son utilisation réels.
• Impuretés lixiviables : Substances chimiques non intentionnelles qui s’introduisent dans le produit pharmaceutique final par lixiviation.
• Systèmes de fermeture de contenants : Tous les matériaux et composants (comme les flacons, les bouchons, les joints) qui forment l’emballage immédiat d’un produit pharmaceutique.
• Système d’emballage : Toutes les parties liées à l’emballage, y compris les matériaux primaires, secondaires et autres matériaux associés, qui entrent en contact avec le médicament pendant la fabrication, le stockage et l’administration.

Aperçu des attentes réglementaires

Les agences réglementaires telles que la FDA et les organisations équivalentes dans le monde entier exigent que les entreprises pharmaceutiques ne laissent rien au hasard en ce qui concerne les lixiviables. Par exemple, les directives de la FDA sur les Systèmes de fermeture de contenants pour l’emballage des médicaments et des produits biologiques à usage humain notent que les fabricants doivent prouver la sécurité de tout matériau utilisé dans l’emballage, le traitement ou l’administration des médicaments.

Pour les dispositifs médicaux, la norme ISO 10993-18 définit les meilleures pratiques pour la réalisation de l’évaluation des EL et l’évaluation des risques, auxquelles les fabricants pharmaceutiques doivent adhérer. Le Product Quality Research Institute (PQRI), en collaboration avec la FDA, a également publié des recommandations influentes qui guident les meilleures pratiques à l’échelle de l’industrie. Ne pas démontrer la sécurité des composants et des matériaux d’emballage peut entraîner un rejet réglementaire, des approbations retardées ou une reformulation coûteuse.

Focus sur le conditionnement : tous les composants sont importants

Lorsque vous considérez l’emballage d’un produit pharmaceutique, ce n’est pas seulement le flacon ou le flacon lui-même qui nécessite une attention, mais l’ensemble du système de fermeture du contenant. L’ensemble du système d’emballage doit être évalué pour son potentiel à introduire des extractibles et des lixiviables. Cela comprend :

• Le contenant primaire (contenant directement le médicament)
• Tout emballage secondaire pour une protection ou un étiquetage supplémentaire
• Les matériaux de fermeture tels que les bouchons, les capsules, les joints
• Les encres et adhésifs utilisés sur l’étiquetage
• Autres matériaux d’emballage comme les cartons et les notices
• L’équipement de fabrication (comme les mélangeurs ou les systèmes à usage unique)

Même des traces infimes d’un produit chimique nocif provenant de l’un de ces éléments peuvent contaminer un lot, soulignant l’importance d’examiner minutieusement le système complet pour détecter les impuretés extractibles et lixiviables.

Types de matériaux et risques de lixiviation

Les types de matériaux utilisés dans l’emballage pharmaceutique – plastiques, élastomères, verre, adhésifs, papier, métaux – présentent chacun des propriétés et des défis uniques. Les produits chimiques contenus dans ces matériaux peuvent potentiellement migrer dans le médicament ou le produit lors de l’exposition à certaines conditions. Parfois, ces substances sont bénignes ; d’autres fois, elles peuvent interférer avec les ingrédients actifs, réduire la durée de conservation ou même causer des effets indésirables sur la santé des patients.

Par exemple, les composés organiques volatils (COV) peuvent s’évaporer et être inhalés ; les impuretés élémentaires telles que les métaux pourraient s’accumuler et provoquer une toxicité. Par conséquent, la compréhension de la compatibilité des matériaux avec le médicament et l’emballage est une préoccupation fondamentale en matière de qualité.

Techniques analytiques pour la détection des extractibles et des lixiviables

La détection efficace des lixiviables et des extractibles implique des techniques scientifiques avancées, qui font partie intégrante des études sur les extractibles et les lixiviables :

a) GC-MS (chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse)

Essentielle pour l’analyse des composés organiques volatils et semi-volatils, la GC-MS sépare les contaminants potentiels puis les identifie par leurs « empreintes chimiques » uniques. Cette méthode excelle dans la détection de substances connues et inconnues à de très faibles concentrations.

b) LC-MS/MS (Chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem)

Cet outil puissant analyse les composés non volatils – ceux qui ne s’évaporent pas ou ne se décomposent pas dans des conditions de test normales. Il est particulièrement précieux pour les composés complexes ou de poids moléculaire élevé, tels que ceux souvent observés dans les produits biopharmaceutiques.

c) ICP-MS (spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif)

L’ICP-MS est généralement utilisée pour détecter et quantifier des traces de métaux, connues sous le nom d’impuretés élémentaires. Celles-ci pourraient être introduites par des flacons en verre, des équipements de traitement en acier inoxydable ou d’autres composants d’emballage.

Ces techniques sont souvent utilisées ensemble pour assurer une analyse des lixiviables complète de toutes les classes d’impuretés possibles.

Quantification des lixiviables potentiellement nocifs

Trouver un lixiviable ne signifie pas automatiquement qu’il représente un risque pour les patients, mais l’identification des extractibles lixiviables est cruciale pour l’évaluation de la sécurité. Par conséquent, chaque composé détecté est comparé à un seuil d’évaluation analytique (AET) – un niveau déterminé scientifiquement au-dessus duquel le composé doit être évalué pour sa toxicité. Ce seuil aide à concentrer l’attention et les ressources sur les substances qui pourraient effectivement causer des dommages, tout en minimisant les alarmes inutiles concernant les impuretés lixiviables inoffensives à faible niveau.

Des toxicologues professionnels évalueront les niveaux détectés pour déterminer quels risques sanitaires, s’il y en a, existent, en utilisant une approche basée sur le risque pour guider les actions ultérieures.

Extractibles et lixiviables dans divers systèmes d’administration de médicaments

La préoccupation concernant les EL ne se limite pas aux simples flacons ou blisters ; les dispositifs conçus pour un contact direct ou une intégration avec le patient – comme les seringues préremplies, les pompes à perfusion, les inhalateurs et les produits combinés – doivent également être soigneusement évalués en tant que partie intégrante du système d’administration. Ici, l’interaction entre le médicament, le dispositif et les matériaux d’emballage peut être encore plus complexe en raison de périodes de contact plus longues, d’une plus grande variété de matériaux, ou d’un stockage à multiples températures au fil du temps.

Planification et réalisation d’études sur les extractibles et les lixiviables

Pour évaluer le risque EL, les études commencent généralement par une évaluation théorique de tous les composants et matériaux susceptibles d’entrer en contact avec le produit pharmaceutique. Les études d’extractibles sont effectuées en premier, dans lesquelles les matériaux d’emballage ou de dispositif sont exposés à des conditions exagérées en laboratoire pour identifier le « scénario du pire des cas » de ce qui pourrait éventuellement être extrait.

Une fois ces contaminants potentiels catalogués, les études de lixiviables suivent, dans lesquelles le médicament emballé fini est stocké dans des conditions réelles ou accélérées. Les chercheurs utilisent des méthodes de détection sophistiquées pour voir quels composés extractibles migrent réellement dans le médicament au cours de sa durée de conservation. Les données résultantes sont ensuite utilisées pour une évaluation complète des risques pour la sécurité.

Interprétation des données et garantie de la sécurité

Après les tests analytiques, tous les résultats sont interprétés par des experts en toxicologie pour déterminer si les quantités de lixiviables présentes dans les produits pharmaceutiques pourraient poser des problèmes de santé. Dans les cas où un risque inacceptable est identifié, les fabricants peuvent opter pour des matériaux alternatifs, ajouter des barrières protectrices, ajuster le traitement, ou améliorer les procédures de nettoyage des équipements de fabrication. La réévaluation et les nouveaux tests sont essentiels jusqu’à ce que l’emballage pharmaceutique soit prouvé sûr.

Lignes directrices des meilleures pratiques pour réussir

Pour minimiser les surprises et satisfaire les régulateurs, les entreprises pharmaceutiques devraient :

• Commencez les études sur les extractibles et les substances lixiviables dès le début du développement.
• Choisissez des matériaux d’emballage et de traitement dont la compatibilité avec les substances médicamenteuses est avérée.
• Suivez les directives des autorités reconnues telles que le PQRI, l’ISO et la pharmacopée des États-Unis.
• Employez des méthodes analytiques complètes et validées telles que la GC-MS, la LC-MS/MS et l’ICP-MS.
• Maintenez une documentation exhaustive et une communication transparente avec les agences réglementaires.
• Évaluez et ajustez en fonction des changements dans les matériaux d’emballage, les processus de fabrication ou les composants à usage unique.

Ce faisant, les entreprises réduisent non seulement les surprises réglementaires, mais protègent également les utilisateurs contre les substances lixiviables potentiellement nocives.

Défis courants dans les projets d’extractibles et de lixiviables

L’exécution méticuleuse des travaux sur les EL n’est pas sans obstacles, mais il existe des solutions pour relever ces défis. Par exemple, les données avancées de spectrométrie de masse peuvent être complexes à interpréter, en particulier lors de l’identification de substances inconnues dans des matrices médicamenteuses complexes. La correspondance des résultats de manipulation en laboratoire avec les conditions réelles nécessite une conception d’étude minutieuse. Les changements de formulations médicamenteuses, le passage à des systèmes à usage unique, ou le travail avec de nouveaux composants non familiers peuvent tous introduire des risques imprévus.

Tendances : systèmes à usage unique et produits biopharmaceutiques

L’essor des systèmes à usage unique et des produits à usage unique — tels que les bioréacteurs en plastique, les filtres ou les tubulures — a rendu l’évaluation des EL encore plus cruciale. Ces aides de fabrication modernes sont pratiques, mais souvent fabriquées à partir de plastiques et d’adhésifs complexes, augmentant le potentiel d’impuretés extractibles et lixiviables. Les produits biopharmaceutiques, qui peuvent être instables et hautement sensibles, font face à un risque supérieur à la moyenne même avec des niveaux infimes de produits chimiques dérivés de l’emballage. Ainsi, des tests approfondis sur les extractibles et les lixiviables dans ces contextes ne sont pas seulement une bonne pratique, mais une attente réglementaire mondiale.

Assurer la sécurité des médicaments implique de regarder au-delà de ce qui est incorporé — les ingrédients pharmaceutiques actifs et inactifs — pour examiner ce qui entoure et délivre le médicament. Des tests efficaces sur les extractibles et les lixiviables sont essentiels pour répondre aux exigences réglementaires mondiales, protéger les utilisateurs finaux et maintenir la réputation des entreprises pharmaceutiques et de dispositifs médicaux. En comprenant tous les aspects des EL, les entreprises peuvent concevoir des produits plus sûrs, éviter les problèmes réglementaires et offrir la plus haute qualité de produit médicamenteux.

FAQ sur les extractibles et les lixiviables