Tout processus de fabrication doit produire correctement le produit à chaque fois. C’est particulièrement important lors de la fabrication de produits pharmaceutiques en raison du niveau de surveillance réglementaire. À juste titre, pour garantir la sécurité des patients, il existe des règles strictes sur la façon dont les produits sont fabriqués et comment ils doivent être testés et analysés pour documenter que ce qui quitte l’usine répond à toutes les exigences. Il est également nécessaire de prouver que les médicaments maintiendront ce niveau de qualité jusqu’à leur expiration.
C’est pourquoi il est essentiel de développer et de valider des méthodes analytiques pour soutenir des activités et des fonctions telles que les contrôles de validation des processus, les tests de stabilité et les profils de dissolution. La validation de ces méthodes est essentielle pour garantir qu’elles donnent de manière fiable des résultats précis.
L’importance des tests analytiques
Les tests analytiques sont une partie essentielle pour garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des produits pharmaceutiques. Cependant, le processus n’est pas sans défis, et il nécessite une approche proactive si l’on veut maintenir à la fois la conformité et l’efficacité. L’un des défis les plus importants est de rester à jour avec les exigences réglementaires changeantes établies par des agences telles que la FDA, l’EMA et l’ICH. Ces organismes publient fréquemment des mises à jour de leurs directives, et rester conforme nécessite la mise en place d’un système efficace de surveillance réglementaire, associé à une formation continue et à la mise en œuvre de systèmes de qualité alignés sur les attentes actuelles.
Maintenir les instruments analytiques dans des conditions optimales est tout aussi important, car un mauvais étalonnage ou un mauvais entretien peut compromettre les résultats des tests. Une approche structurée comprenant un programme robuste de QI/QO/QP (Qualification d’Installation, Opérationnelle et de Performance), une maintenance préventive régulière et une vérification périodique des performances contribue à garantir la fiabilité des instruments. De même, une manipulation et un stockage appropriés des échantillons sont essentiels pour prévenir la dégradation ou la contamination. Des méthodes validées indicatrices de stabilité, des conditions de stockage contrôlées et un personnel bien formé contribuent tous à maintenir l’intégrité des échantillons.
Un autre défi que les laboratoires rencontrent souvent est la disponibilité des réactifs et des normes de référence. Les pénuries ou les incohérences de ces matériaux peuvent avoir un impact direct sur la reproductibilité des tests. Pour atténuer cela, il est essentiel de maintenir un inventaire de taille appropriée, de travailler avec plusieurs fournisseurs et de les qualifier régulièrement. Les risques de contamination et de contamination croisée nécessitent également une gestion stricte par le biais d’équipements dédiés et de protocoles de nettoyage clairement définis.
L’élément humain joue un rôle important dans les tests analytiques, car la variabilité entre les analystes peut conduire à des incohérences. La standardisation des méthodes, la formation continue et l’intégration de l’automatisation partout où cela est possible peuvent aider à garantir l’exactitude et la reproductibilité. De plus, le traitement des résultats hors spécifications (OOS) et hors tendance (OOT) nécessite une approche systématique. Mener des investigations approfondies sur les causes profondes, utiliser des outils de tendance statistique et mettre en œuvre des actions correctives et préventives (CAPA) sont essentiels pour résoudre efficacement ces problèmes.
Méthodes validées selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF)
Une fois que le département R a défini la formulation finale et développé les méthodes analytiques, une équipe analytique BPF prend le relais, validant ces méthodes pour le produit final. Le travail est effectué selon les protocoles BPF actuels, en suivant strictement toutes les directives pertinentes des bonnes pratiques de fabrication, et en garantissant toujours l’intégrité des données.
Une communication constante avec d’autres départements, y compris R, affaires réglementaires et cliniques, est essentielle. Une collaboration étroite entre les départements permet le transfert d’informations et de connaissances sur la formulation finale, les méthodes analytiques finales et les résultats concernant les médicaments expérimentaux (IMPs) ou les lots de validation.
Un autre domaine clé d’attention est la validation et le transfert des méthodes analytiques entre les laboratoires ou les sites de fabrication. Tout désalignement dans ces processus peut conduire à des incohérences, ce qui rend crucial de suivre les directives ICH Q2(R2) et de maintenir une communication claire entre les équipes. De plus, l’intégrité des données reste une préoccupation majeure en matière de conformité, avec des risques liés à des enregistrements incomplets, à la manipulation des données ou au non-respect des principes ALCOA+. Pour faire face à ces risques, l’incorporation de pistes d’audit et de systèmes automatisés de capture de données peut améliorer la fiabilité et assurer la conformité.
Une planification minutieuse est nécessaire pour le transfert de la méthode analytique vers le site de fabrication BPF ou le CMO où le médicament est fabriqué, permettant à leurs propres départements de contrôle qualité d’exécuter les méthodes avant la libération des lots commerciaux. Un contact étroit est maintenu avec les groupes de fabrication, et s’il y a des défis dans la mise en œuvre de la méthode, un soutien est fourni.
La sécurité des patients est au cœur de toutes les opérations. Sans un processus validé, le produit ne recevra pas de licence. Les méthodes doivent être complètement reproductibles, donnant des résultats précis à chaque fois.
Contrôles de validation des processus et tests IMP
Des contrôles approfondis de validation des processus sont effectués sur les lots d’enregistrement, garantissant que le CMO et l’équipe réglementaire reçoivent les résultats requis pour la demande d’autorisation de mise sur le marché du produit. Ce processus est fondamental pour prouver la fiabilité et la cohérence du processus de fabrication BPF, ainsi que pour établir les spécifications du produit final, y compris les attributs critiques de qualité.
Dans le cas des IMPs, tous les tests nécessaires sont effectués sur les lots biologiques pour confirmer l’intégrité et la qualité du produit destiné aux études de bioéquivalence. De plus, pour répondre aux exigences décrites dans la Directive sur l’investigation de la bioéquivalence, des tests de dissolution in vitro sont menés en complément des études de bioéquivalence.
Ces tests sont essentiels pour vérifier que le produit en essais cliniques répond aux normes requises de sécurité, d’efficacité et de qualité. En s’assurant que les lots biologiques adhèrent aux directives strictes des bonnes pratiques de fabrication, la soumission réglementaire pour les études de bioéquivalence est soutenue, ce qui est essentiel pour démontrer que le générique ou la nouvelle formulation se comporte de manière similaire au produit de référence en termes de pharmacocinétique et d’effet thérapeutique.
Cette approche complète assure la conformité réglementaire, la sécurité du produit et une performance constante de fabrication BPF, ouvrant la voie à un lancement réussi sur le marché.
Études de stabilité selon les directives BPF
Une autre tâche essentielle consiste à évaluer la stabilité des lots de validation. La stabilité, selon les protocoles du Conseil international d’harmonisation (ICH), est suivie de près pour déterminer la durée de conservation du produit et définir les conditions de stockage nécessaires pour maintenir son intégrité. Encore une fois, tout cela est effectué conformément aux directives BPF. Toutes ces données sont transmises au département des affaires réglementaires, assurant un processus fluide lors de la soumission aux autorités réglementaires.
Les tests de stabilité sont conçus pour évaluer le pourcentage de substance active tout au long de la durée de conservation du produit et fournir un aperçu de toute dégradation qui pourrait se produire dans la forme posologique finale. Si une dégradation se produit, elle doit rester dans les limites admissibles spécifiées. La cause de toute dégradation est également examinée – qu’elle résulte de la température, des niveaux d’humidité ou des interactions avec tout composant du contenant, de la fermeture ou de l’emballage.
Si les produits nécessitent une forme de conservateur, son efficacité pour protéger contre les microbes est évaluée. De plus, il est déterminé si le conservateur interagit avec l’un des composants de la formulation du médicament, qu’il soit actif ou excipient. Pour les formes posologiques solides, y compris les capsules, les comprimés ou les comprimés pelliculés, des tests de dissolution sont effectués.
Toute variation dans le temps doit être abordée. Par exemple, des conditions de stockage différentes sont-elles nécessaires ? Si une dégradation est observée à température ambiante, la réfrigération peut fournir un moyen simple de la prévenir. Les tests de stabilité sont cruciaux pour déterminer les conditions de stockage optimales et la durée de conservation du produit.
Lors des tests de stabilité ICH, si nécessaire, la stabilité du produit est évaluée dans les positions verticale et inversée du contenant. Cela aide à déterminer si le système de fermeture du contenant a un impact sur l’intégrité du produit.
De plus, pour les produits dans des contenants multidoses, des études de stabilité en cours d’utilisation sont menées au début et vers la fin de la durée de conservation pour déterminer la période d’utilisation exacte du contenant.
Libération des lots et statut BPF
Les premiers lots de validation permettent d’évaluer le processus de fabrication BPF et son impact sur la durée de conservation du produit et les conditions de stockage. Prouver cela garantit que le protocole validé peut être suivi de manière cohérente pour la libération des lots commerciaux.
Les autorités grecques auditent les laboratoires et les procédures tous les trois ans, et des audits fréquents sont menés par les clients – à la fois avant la conclusion de contrats et après la mise en place d’accords. De plus, la préparation à la FDA a été établie par une évaluation externe proactive des systèmes de qualité. Toutes les lacunes identifiées ont été comblées. Cette surveillance est bien accueillie, car elle garantit la conformité à toutes les exigences réglementaires.
Les contraintes de temps et de coûts restent un défi constant, car les laboratoires doivent équilibrer l’efficacité avec le maintien de tests de haute qualité tout en gérant les dépenses. L’optimisation des flux de travail par l’automatisation et la réduction des inefficacités peuvent aider à atteindre cet équilibre sans compromettre les normes.
En identifiant et en abordant ces défis avec des solutions stratégiques, les tests analytiques BPF peuvent continuer à maintenir la conformité, l’efficacité et la précision, garantissant que les produits pharmaceutiques répondent constamment aux normes de qualité les plus élevées.
